太原有個書生叫王生，一天清晨外出，遇見一個年輕女子獨自在路上行走。王生見她容貌美麗，心中愛慕，便上前搭話。女子自稱是逃避虐待的大戶人家小妾，無處容身。王生起了憐憫之心，便將她帶回家中，藏在自己的書房裏。
過了幾天，王生在集市上遇到一個道士。道士看了看王生，驚訝地說：「你身上有妖氣，最近是不是遇到了什麼不乾淨的東西？」王生想起那個女子，但覺得她溫柔美麗，不可能是妖怪，便沒有把道士的話放在心上。
回到家中，王生悄悄來到書房窗外偷看，只見一個面目猙獰的惡鬼正趴在桌子上，用彩筆在一張人皮上畫畫。畫完之後，惡鬼把人皮往身上一披，便又變成了那個美麗女子的模樣。
王生嚇得魂飛魄散，急忙去找道士求救。道士給了他一把蠅拂，讓他掛在臥室門上。可是那惡鬼法力高強，毀掉了蠅拂，闖入王生的臥室，掏出了他的心臟。
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王生的妻子陳氏悲痛欲絕，找到道士求救。道士說：「我可以殺了那惡鬼，但你的丈夫已死，我無法讓他復活。不過集市上有一個瘋和尚，或許他有辦法。」
陳氏來到集市上找到了那個瘋和尚。和尚瘋瘋癲癲，對陳氏百般羞辱，讓她當眾吞下他吐出的痰。陳氏為了救丈夫，強忍屈辱照做了。回到家中，陳氏抱著丈夫的屍體痛哭，忽然覺得胸口一陣噁心，吐出一顆鮮紅的心臟，正好落在王生的胸腔裏。王生漸漸甦醒過來，終於活了過來。
蒲松齡在故事結尾感歎道：「愚哉世人！明明是妖怪卻當作美人。迷哉愚人！明明是忠言卻當作謊言。」他用這個故事來諷刺那些被表面現象迷惑、不聽忠告的人。
畫皮的故事告訴我們，不要被事物的表面現象所迷惑，要學會透過現象看本質。美麗的外表下可能隱藏著醜惡的內心，而忠言逆耳卻往往是真正的良藥。在現實生活中，我們也要保持清醒的頭腦，不要被虛假的外表所欺騙。